L'histoire suit le jeune chasseur de trésors Nathan Drake (Tom Holland), qui est recruté par l'aventurier expérimenté Victor « Sully » Sullivan (Mark Wahlberg) pour retrouver un trésor légendaire perdu lors de l'expédition de Magellan.

Au cours de leur périple, ils doivent résoudre des énigmes, déjouer des pièges et combattre un dangereux groupe rival dirigé par l'impitoyable Moncada (Antonio Banderas). Alors que Nathan en apprend davantage sur son passé et sur la disparition de son frère, il découvre que la confiance et la trahison vont de pair dans le monde de la chasse au trésor. Le film est plein d'action spectaculaire, d'humour et de rebondissements passionnants.